关注除菌过滤器的管理

　　随着无菌制剂的安全性受到越来越广泛的关注，除菌过滤器的质量管理也越来越受到人们的重视。在无菌制剂的生产过程中，关键控制点无疑是无菌制剂的灭菌、无菌操作及除菌过滤等关键生产步骤。

 

　　对很多产品尤其是采用100℃流通蒸汽灭菌的小容量注射剂产品来说，由于不能过度灭菌，除菌过滤和无菌操作保证就显得尤为重要。作为药品监管人员，以下我们将结合平时监督检查时发现的药品生产企业在除菌过滤器管理中存在的问题，谈谈自己的看法和体会。

 

　　除菌过滤器的选择

 

　　在注射剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，将配制好的药液使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液中的杂质和细菌。对药品生产企业来说，首先应考虑该如何选择除菌过滤器。一个良好的、与产品相匹配的过滤器应满足以下几个条件：

 

　　1.过滤器滤膜和结构材料应与过滤药液具有良好的相容适应性，过滤材料不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物质，不得有纤维脱落。

 

　　2.过滤器能够通过起泡点试验等方式证明其孔径的大小和滤器的完整性。

 

　　3.滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。

 

　　4.滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即微生物截留试验（注意应在实际药液而非注射用水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌验证对微生物的截留性能）。

 

　　除了以上基本条件外，在选择除菌过滤器时，还应考虑到不同产品的特性。以生产中常见的筒式滤芯为例，不同起泡点压力的滤芯价格会有很大不同。对药品生产企业来说，选择滤芯不但要考虑价格，更要考虑不同产品的要求，如冻干粉针的除菌过滤滤芯与***终灭菌的大小容量注射剂的除菌过滤滤芯应该有不同的要求；而对***终灭菌的大、小容量注射剂产品来说，又有F0值是否大于8之分。对于不同的产品，应充分评估其无菌风险，从而考虑使用不同起泡点的滤芯。

 

　　除菌过滤器的完整性测试

 

　　为了确保除菌过滤器的过滤效果，需要对过滤器的使用前和使用后进行完整性测试，以确保其过滤有效，而起泡点试验是目前主要的完整性测试方法。

 

　　对于药品生产企业来说，首先应建立过滤器的产品档案，收集过滤器供应商提供的相关资料。滤芯的***小起泡点是判断滤芯完整性的重要依据，在随货的产品说明书中均有相关的***小起泡点的规定。

 

　　不同的材质以及不同厂家生产的滤芯，其***小起泡点可能会有不同，各滤芯的起泡点应以产品说明书中规定的起泡点压力为准。但有一点应引起注意，过滤器生产企业提供起泡点压力数据的试验润湿介质通常为注射用水。而在实际生产过程中，药品生产企业可能会将药液作为试验润湿介质；或者过滤前起泡点试验的润湿介质为注射用水，过滤后起泡点试验的润湿介质为药液；或者过滤前、过滤后试验的润湿介质均为药液。不同的药液会有不同的性质。

 

　　同一个过滤器，用不同介质润湿得出的起泡点数据可能会有不同程度的区别。而现场检查中我们发现，很多企业都忽视了这个问题，未对生产药液与注射用水的起泡点进行对比验证。

 

　　不少企业都只是简单照抄供应商的数据，有些企业甚至只是在起泡点测试相关SOP中规定一个固定的标准，而文件中又未规定使用过滤器滤材的材质和供应商，而不同供应商的过滤器滤材起泡点数据会有较大的差异。监管人员也应将通过验证得出的生产实际控制的起泡点标准下发给生产岗位。

 

　　起泡点试验另一个值得注意的问题是，该项试验在某种程度上可以认为是一种对滤芯的破坏性试验，同时起泡点值只是一个定性的值，从开始起泡到***后的群起泡是一个比较长的过程，不能准确地定量。

 

　　所以在试验时应缓慢加压，只要过滤器出口处出现连续气泡即可。一味追求较高压力易对滤芯造成损坏，从而给产品带来质量风险。我们认为，用扩散流法测试过滤器的完整性更为合理。

 

　　扩散流测试是指当气体压力在滤芯起泡点值的80%时，这时还没有出现大量的气体穿孔而过，只是少量的气体先溶解到液相的隔膜中，然后从该液相扩散到另一面的气相中，这部分气体称之为扩散流。测量扩散流值是一个定量值，不但能准确地确定过滤器的完整性，而且还能反映出膜的孔隙率、流量和有效过滤面积等方面的问题。